乙肝抗病毒

治疗是一项长期艰苦的任务，长期服用抗病毒药物是乙肝患者们心中永远的痛。那么乙肝患者究竟能不能停药？几时才能停药？停药有哪些标准呢？相信这个问题是很多肝病患者非常关心的话题，今天，南方医科大学南方医院肝病中心彭劼教授为大家讲解核苷类药物抗乙肝病毒治疗何时可以停药这一问题。

各位朋友下午好，首先自我介绍一下，我叫彭劼，是南方医院肝病科的医生，今天跟大家讲的内容是：核苷类药物抗乙肝病毒治疗何时可以停药？什么时候可以停药？这是目前很热门的问题，就是我们口服的

肝病治疗

药物什么时候可以停药？我想这个话题是很多病人以及病人家属非常关心的话题，也是医生很关心的一个话题。

很多病人开始治疗的时候使用核苷类药物，就是口服抗病毒药。什么时候能够把这个药停下来，能够安全地停药呢？停药的目的是停药以后能够不反弹，把握这个目的是非常重要的，那么达到什么样的指标停药以后能不复发呢？达到停药目的，就是治疗暂告一段落，暂时不用治疗，这非常重要。为什么说它很重要呢？

目前治疗乙型肝炎的药物主要是两大类，一类是

干扰素

的药物，一类是核苷类药物。干扰素药物治疗的优点是时间比较短，有的一年，有的一年半，有的两年，有一个固定治疗的时间。但是干扰素药物的适用性比较窄，不是每个人都能用的，有很多人是不能用的：比如说有黄疸的人，转氨酶太高的人，有

肝硬化

的人，有甲亢的人都不能用。有甲亢的病人不能用干扰素，用干扰素会加快病情的发展。所以说有的病人是不能用干扰素的，虽然它治疗时间比较短，有固定治疗的时间，但是适用的人不是很多，而且它的副作用比较大，不一定每个人都能耐受。还有一个就是治疗型的干扰素。干扰素治疗需要打针，有治疗过的人就非常清楚，隔一天打一针，长效干扰素一个礼拜打一针，虽然好很多，但也不是很方便。还有就是不到40%的人能取到治疗的效果，一半以上的人还得不到治疗的效果，但并不是说干扰素是没有效的药，干扰素是一个非常好的药物，虽然60%的人取不到治疗的效果，但是它能够减缓疾病发展的速度，能让疾病发展的慢一些，如果你不治疗，从肝炎到肝硬化只需要5年时间，而通过干扰素治疗可能要10年，甚至15年才走到肝硬化这一步，至少它发展的速度会减慢，当然这是60%的人，还有40%的人它能让它停下来。所以这个药不是说不好，这个药是非常好的，大概有40%的人能够把干扰素停下来，就是它的并发率不是特别高。

那么另外的一种药物就是核苷类药物，就是口服的抗病毒药物，那么这类药物的缺点就是用药时间很长，什么时候能够停药？不知道，所以这是我们需要讨论研究的一个问题。那么最大的问题就是何时能够停药治疗的问题。抗病毒药物的优点很多，很方便，一天一片药，而且在治疗过程中效果很好，但是什么时候能够停药就不知道。口服抗病毒药物长期治疗又面临一个耐药的问题，治疗的时间久了就会发生耐药，但何时能够停药是最大的问题，耐药的问题现在都能够解决了。现在有一些很强效的，耐药率非常低的药物，逐渐入市，恩替卡韦，替诺福韦，它们的耐药性都很低，耐药的问题不是很大，就是什么时候能够停药是一个问题。那么长期用药很重要的一个是经济负担，大部分患者都是工薪阶层，即使是大老板，长期用药也是一个问题，可能做大老板的问题会少一点，那么工薪阶层，自己打工，长期用药的经济负担就很重。比如说恩替卡韦一年要一万多块钱，一个月就一千多，医保还不能报那么多，很多药都要自费。还有一个心理负担，总是用药有一个病人心态问题，病人总感觉自己不是一个健康人。

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还有一个生育的问题，特别是年轻的男性女性，面临生育孩子的问题，一边吃药一边生孩子，这个药物对下一代有没有影响，谁也不知道，因为不可能拿人来做实验，说这个药没问题，药物说明书上也没这么写，医生也不敢给你用。乙肝的问题是非常非常固执的，因为乙型肝炎和其他慢性病，糖尿病、高血压这一类慢性病不一样，糖尿病、高血压这一类病都是中老年人得的病，中老年人40多、50多、60多才得的病，乙肝就不一样，乙肝是年轻人发病比较多，1岁、20岁，20多岁，30岁，正是要生孩子的年纪，这个时候肝炎开始活动。有年轻患者就说，我一边看病治疗，一边要孩子，安不安全呢？现在都是生一个孩子，生这个孩子万一有问题怎么办？所以这是个问题。正是因为有经济负担问题、心理负担问题和生育问题，所以导致现在患者依从性很差，治一段时间停一段时间，停一段时间发作了再来治疗，反反复复就容易导致再治疗很困难。

还有不合理停药，不合理停药是指不在专科医生指导下停药，或者虽然是医生，但不是专科医生，比如说心脏科医生，糖尿病医生，他可能建议你可以停了，于是不是很专业的医生让你停药了，其实完全达不到停药的标准，还没达到停药的指标你就停药了就是不合理的停药。还有就是自行停药，反正医生也不准我停药，这个药长期吃下去也看不到希望，那我就自己把药停了，也不遵医嘱，停药以后导致疾病反复，前期的治疗就浪费了。还有一个后续治疗很困难，下一步治疗用什么药呢？停药以后有可能增加用药的风险，下一步用药就很困难。抗病毒药物就那几种，选来选去，所以这些都是问题。

长期用药又有这么多问题，不合理停药，自行停药之后又要面临这么多问题，那么我们怎么办呢？要解决这些问题，我们要进行风险评估。结合目前治疗的效果进行风险评估，看看你有多少的可能性会反复，有多少的可能性停药之后不反复。不是每个人停药之后都反复，有的人停药之后就不反复，有的人停了之后反复，所以要经过风险评估，所以要在专科医生指导下科学地停药，看你够不够停药的标准，如果到了停药的标准，就要看看有多少复发的风险，同时我们要在密切随访的前提下将复发可能带来的风险减到最小，不要等到它复发的很厉害了才去处理它，一旦发现有复发的苗头，赶紧把药用上去。就像开着车，你要慢慢刹车，松的时候挺好的，慢慢停下来，你就放心了呀，你就可以放心大胆把刹车停掉。把复发带来的危害降到最低。这个就是我们现在想要开一个合理指导门诊的原因。为什么要开这个门诊呢？拉米夫定从1998年在中国上市以来到现在大概有12年的历史，十几年来有数以百万计的病人吃这个药，面对这么庞大的使用人群，有的人想停下药物来，那就需要专家进行研究，深入地指导，合理停药，将停药的风险降到最少，既能安全停药，同时也让那些没有达标的患者绝不能轻易停药。因为没有达标停药它的复发率是百分之百，你停药干什么呢？要不是改变治疗方案，你这么就把药停下来，肯定会复发。帮你们辨别是不是达标了，如果没有达标，千万不能停药。如果你不想用这个药，就要改变治疗方法，你停药的话是肯定要复发的。作为医生，我们要尽量站在患者的角度，考虑患者的经济负担、心理负担和生育压力，尽量不让你们长期服药。那怎么办呢？就是让那些已经达标的，有可能不复发的患者安全停药，达到复发的尽早发现，尽早治疗。如果他已经达标可以停药了，那我们一边停药一边观察，如果有复发的迹象我们赶紧用药，那么这个复发的风险就没有了。尽可能将复发导致的危险减到最小，第一时间解除痛苦，让达标不复发的患者能够安全地停药，这是很重要的，这是第二个问题。第一个问题是帮助找到哪些可以停药，停药不复发的。风险不大的，把这些人找出来，找出来之后再密切的观察和随访。那么密切观察和随访的目的是什么呢？有复发的苗头赶紧把它压下去。这样就没有损害了，就能够安全停药。这就是随访和定期检查的重要性。

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再来看一看依从性的问题，就是现在国内外的药物安全依从性的问题。应该说这个慢性疾病长期用药以后的依从性问题，长期治疗的依从性就是长期用药的问题，在医生指导下坚持不懈长期吃药。那么这个我们是做过研究的，不是我信口开河乱说的，就是说依从性就是服从医生的医嘱，依从性的高低和服药的间隔有关系。如果一天吃3次，那依从性就差一些，如果一天吃一次，那么依从性就比较好，如果一个礼拜服用一次，那依从性就更好了。口服药能一天服用一次就是最好了，服药的间隔越长，依从性会越好一些。如果药的副作用越少，依从性也越好了，如果治疗时间越短，那依从性也越好。如果说你治疗半年就好了，那这个时候病人也会很听医生的话，老老实实坚持半年，如果说治疗十年、二十年，那肯定治疗治疗心理就疲软了，就不一定会听医生的了。还有就是年轻患者依从性比较差一些，你想想吃药几十年，肯定中间吃着吃着就不一定听话了，年纪大的人会稍微好一些，能够坚持吃药，他的耐性也会好一些。还有医患关系，还有病人对这个疾病的认识程度，这些都会影响依从性。特别是治疗的持续时间。在治疗乙肝这方面，医生在开核苷类药物的时候至少是3年，5年，8年，10年，谁也说不准到底是多少年，但起码至少是这样。我们知道慢性病，比如高血压，就有50%的人依从性比较差，不一定听医生的话按时吃药，降血压的药的依从性大概是70%-90%多，那么乙型肝炎口服药的依从性大概是50%，这是美国的一个治疗乙肝的学家做的一个研究。他做这个研究不是问病人说你吃的怎么样，很多病人说我吃的很好很按时吃，实际上问心有愧，他没按照医生规定吃的。他是通过剩余药物量来判断的，比方说开了一年的药剩了两个月，就是一年之内你大概有2个月没吃药，通过这个得出研究结果。大概有50%的患者依从性是不好的。那中国也在网上做过一个调查，调查1257个患者，有没有间断过治疗，什么时候间断治疗。其中没有间断过治疗的患者大概有33.5%，1/3的患者是没有间断过治疗的，剩下60%多的患者是间断过治疗的，就是中间停过药。那么停药的理由有，觉得病情挺好了，不想老是吃药，这是很多患者的想法；还有一个慢性药太贵，一个月要1000多块钱，不想吃药；因为工作太忙、生活变故，加班忘了吃了，生活变故，家里有烦心事，就不想吃；或者担心副作用，有的患者体会到副作用太大，就不想吃药，担心副作用，担心耐药；还有的想试试其他办法，网络上各种各样的方法都有，比如有记者采访我，问我网络传言有用泥鳅粉治疗乙肝，有没有这回事？我说这肯定是谣言，纯粹是胡言乱语，没有一点科学依据，是炒作，要辨清楚科学，能治疗乙肝的主要是两类药物，一个是干扰素，一个是口服核苷药，除此之外没有其他能治疗乙肝的。其他什么中药、祖传秘方，一天吃五斤绿豆包治百病，这都是没有科学道理的，都是炒作，商业炒作，卖绿豆老板，让他炒作一把，把绿豆价格越炒越高，这些背后都是商业炒作， 要相信科学，只有干扰素和核苷素能够治疗，其他方法是不行的。那么有这么多人中断过治疗，没有坚持治疗。那么前面是调查患者的，还有一个是调查医生。调查了全国110个大中小城市，700多家医院，600多名医生发现，只有30%左右的患者是达到停药标准之后停药的，还有一半的患者是自行停药，根本不找医生看，自己就把药停下来了，那这部分人复发率很高；还有一部分人是因为治疗效果不好，一会儿换这个药，一会儿换那个药，治疗效果也不好就把药停了。大概就是这么一个现状。那么我们看看国内外都有一个很规范的治疗标准指南，你什么时候开始治疗，治疗多长时间，用什么药物，什么剂量，治疗期间做哪些检查，都很规范，不是医生想怎么开就怎么开，都有一个很规范的指南，对医生的一个行为准则，科学管理、治疗这些病人。对于乙型肝炎的病人来说，治疗室非常非常规范的。我们中国有自己的规范，美国欧洲亚太地区都有自己不同的规范，这些规范基本上都大同小异。欧洲2012年的治疗规范，他们对于大三阳、小三阳患者什么时候能停药，治疗的重点，针对核苷素药物什么时候能停药，当然最理想的终点是表面抗原完全清除，这是最理想化的状态，我们知道核苷类药物，尤其是口服药物对表面抗原的清除效果是非常差的，满意的就是说把药停下来之后仍然是小三阳，能维持住。还有一个就是DNA转阴的，那么这就是一个可以接受的终点了。

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中国的标准是有大三阳的患者什么时候可以停药呢？就是低于DNA检测线，查不到病毒DNA了，转氨酶也恢复正常了，然后就是大三阳变成小三阳了，这就是达标了，达标以后至少再巩固一年，中间每隔六个月检查一次，仍然是保持不变，仍然是这个结果，而且总疗程至少是两年，如果半年就达标了，那么巩固至少是一年半，两年或者是两年以上，才可以考虑停药，这个是中国的，这是大三阳的患者。那么对于中国的小三阳患者，什么是达标，就是DNA水平低于检测线以下，查不到病毒，转氨酶恢复正常，再巩固治疗至少一年半。小三阳治疗起来甚至比大三阳还要难，为什么呢？因为小三阳是变异的病毒，所以治疗时间要更长，我们说至少要一年半以上，而且每隔六个月检查仍要保持这个结果不变，那么总疗程要两年半以上，才可以考虑停药。小三阳患者停药的复发率比较高，比大三阳还要高，所以说为什么小三阳的治疗会更难，就是这个原因。因为它治疗的时间长，而且复发的几率也要大一些，那么就要延长疗程。这个是中国的指南。对于肝炎什么时候能够停药，达标以后再巩固治疗。那么停药以后的复发情况，停药以后的一年两年，我们再观察一段时间，大概来说复发率在50%左右，有一半的人会复发，另一半的人达标以后不会复发，就可以安全地停药了。那么哪一些人群能够达标安全停药的呢？治疗之前一定是没有肝硬化的，或过去没有黄疸的，过去医生说你没有肝硬化，就是这些人。因为肝硬化的患者停药风险太大，医生不敢给你停，风险太大，所以想要停药的患者一定是治疗之前没有肝硬化的。那么大三阳患者在停药之前一定要e抗原变成阳性，而且肝功能恢复正常，DNA在检测线以下，至少巩固一年，而且我们用一个精准的cobas检测办法进行DNA定量检测，那么这个增加的定量检测进一步减少了复发风险。按照过去我们中国的指南，检测线标准就是1000个拷贝数，低于1000个，那么我们这个拷贝数一般都是20个单位，就更加严谨了。如果我们用一般的标准就查不出来，按照这个精准的就不能停了。那这样的话复发的风险就比前面讲的那个不到一半了，肯定少于一半。前面我们说的一半是指光是符合这些条件，没有包括这个条件，那么加上去以后复发的风险肯定是减少很多了。那么小三阳患者，没有肝硬化，治疗时间一年半以上，用这个精准的方法来检查，仍然是阴性，我们才能够给你停药，那么他复发的风险也是小于前面说的一半，至少有6、70%的可能性不复发，复发的风险减少了，同时我们要配合停药以后按时复诊。每三个月过来查一次，如果一旦有升高的苗头，就赶紧把药用上去了，那就不会对你肝功能有损害，不会有什么风险，把风险减到最少，随时配合医生的随访。这三条达标的，过去没有肝硬化，而且能按时随访的，这些患者就可以停药，免除长期用药之痛苦。那些不配合医生的随访，停药以后再也不来找医生的，患者有很大的风险，哪怕是1%的风险我也不敢停药，万一停药以后导致威胁生命安全的问题了，还有一个是目前DNA阳性，还没达标就停药那肯定会反复的，如果是治疗之前有黄疸，有肝硬化的患者，肯定是不能停的。如果治疗之前做了肝活检，是3以上，或者是做了肝扫描，它的纤维化是9以上，说明他有明显的肝纤维化的，肝脏损伤比较重的人，不要轻易停药，这种情况下停药的风险很高，危险太大。普通肝炎在达标以后，我们通过密切的观察，可以给你停下来。如果有其他严重的疾病就不能停了，比如有糖尿病、甲亢，本来是通过药物来抑制，停药以后会导致其他病情加重。这些人是不要随便停药的。

随访就是开始先来查一次，往后每隔三个月查一次，一直到两年。一般来说，一年之内不复发，基本上就不会复发了，那么更可靠的就是到两年，一年来4次，两年来8次。

我们今天跟大家介绍的就是南方医院肝病中心新开设了一个“停药指导门诊”，基于我们前面的考虑，现在有几百万的患者都在使用核苷类药物，假如没有一个科学的指导停药，后果是非常严重的。为了将停药的风险减到最少，更科学地指导停药问题，我们要联合起来，尽我们最大的努力，患者要配合医生，共同来对抗乙肝。那么这个停药指导门诊从下星期开始，每个礼拜一上午，礼拜二下午，在门诊一楼，其他时间，星期三、星期四、星期五下午，就在肝病中心随访室。