Tie-COPD研究的主要研究者之一、广州呼吸疾病研究所的周玉民教授介绍说，该研究的许多患者是通过社区筛查入选的，因为早期慢阻肺患者很少到医院就医。研究选择目前慢阻肺治疗的主流治疗药物长效支气管舒张剂----噻托溴铵作为研究药物，安慰剂作为对照组。研究的主要终点为治疗2年时两组患者支气管舒张剂前FEV1的变化差异，次要终点包括两组患者支气管舒张剂后FEV1的变化差异，支气管舒张剂前和支气管舒张剂后FEV1年下降速率，生活质量，急性加重等。
以下是周玉民教授此处发言的文字实录：
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尊敬的钟院士，尊敬的冉老师和在座的同行，大家上午好。非常荣幸能够站在这里代表团队介绍噻托溴铵在早期干预的作用。其实刚才钟院士也做了详细的介绍，冉老师把整个团队，包括支撑语言都做了很好的介绍。
这个工作最早是从09年开始，当时冉丕鑫教授和钟南山老师开始设想研究的过程，包括筹划、方案、人员、实施等等都做了很多的工作。
我主要从三个方面来介绍。一是早期干预的必要性。二是早期干预探索的研究结果。三是我们团队本身研究结果。
我们都知道慢阻肺是中国常见病，我们国家的犯病率是比较高的，死亡率也比较高，2012年开始，我入学那个时候，钟南山院士和冉丕鑫教授组织全国的研究，就发现了慢阻肺在全国40岁以上的人群的患病率高达8.2%，而且后来的数据也显示慢阻肺已经位居死亡原因的第三位。
这么多病人，发病率这么高？究竟我们对COPD干预的措施是怎么样的？以前我们干预措施基本上是从医院入住的，那么医院入住这些病人，就是说如果他没有不舒服，没有症状，他基本上是不来看的，来医院看的基本上是有症状的。所以以前的研究是以医院有症状的病人为主。那么我们调查显示出来，早期的病人，一二级的COPD病人其实占了很大的比例，高达7%。COPD病人里面有70.7%的病人都是一二级的COPD病人。
这些病人没有症状基本不来看病，医生也不会重视，所以基本上也没有人管他。以前我们的调查也显示出了，真正做过流行病学调查的，农村只有2.6%，全国只有4.6%左右，这些病人都没有做肺功能的检查，当然就很难诊断出慢阻肺的情况。所以后来就在全国推广慢阻肺，在肺功能诊断方面也做了很多工作，对研究生也培训了，为后续能够在社区开展这项工作起了很重要的作用。
这么多早期COPD病人如何进行干预？因为人多，如果获益的多，那么效果肯定比较好。所以通过这样的设想，所以能够早期的干预获益会比较大。
但是如何来干预？到底有没有效果？我们也从一些文献、研究里面发现了，早期COPD病人，他们的小气道已经开始有病变了，一、二、三级的COPD病人，通过CAT检查，发现小气道的病变，你就可以对照出来，获益明显下降了，一二级病变虽然症状很少，但是实际上已经有病理的改变了，治疗肯定能够获益。
第二，早期的病人在活动耐力方面也是有下降的。大家可以看看左边（PPT）的图，纵坐标代表行动的时间，横坐标代表不同的组别。可以看到一级、二级、三级、四级，他们的行走的时间要少。从右边（PTT）能够看到，纵坐标代表呼吸困难的评分，横坐标代表了活动的功率，做的事越多，功率越大，发现了COPD病人是实线的，他们的呼吸困难是越来越高，对照组高一点，但是相对来说COPD，他们明显要好很多。
另外还有一些研究，包括全球的呼吸疾病研究院同行，他们把全球的大型研究的对照组病人拿出来分析，他们发现不同的级别，比如说一级、二级、三级、四级，每年下降的肺功能FEV1下降的时间是有差异的，尤其是一级、二级的表现更快，下降得更快一点，相当于50-60毫升左右，三、四级下降相对缓慢一些。
但是这里提出了一个问题，就是早期病人肺功能下降比较快，如果我对它进行干预，可能干预，可能获益比较多。这是我们要进行干预的另外一个必要性。
这个问题前提也做了很多的研究探索，但是大部分病人做得都是中度或者重度比较多，但是做了一些研究，发现药物之间，没有明显改善COPD的年下降率，但是有一点是比较确定的，就是戒严确实能够延缓慢阻肺FEV1的年下降率。
是否就是说早期的病变，做了一些ICS等等发现没有那就是没有？后续我们也做过探索，做了一年噻托溴铵治疗之后发现，是显著减少的。我们可以看到PPT上面，上面是噻托溴铵组的年下降率，每年下降12毫升左右，下面是安慰剂组，年下降率是58毫升，两组是有差异的。当然这不是开始就设计好的，而是研究完成之后才做事后分析结果。
第二，在全球的噻托溴铵研究，他们对二、三、四级的病人，都有合并用药的病人做了研究。最后做了亚组分析发现了，噻托溴铵组对于二级做了分析，发现二级使用噻托溴铵和安慰剂组，两组的年下降率是有差异了，当然统计学差异是存在的，但是他们下降的毫升数，噻托溴铵的毫升数只有6毫升左右，6毫升是否有临床意义就不好说了。
有更多的人想是否在早期做，就把二级50%的预计值提到更高一点，就是对二级慢阻肺病人进行了分析，发现也是存在同样的结果，他们发现了噻托溴铵治疗的病人，他的急性加重的概率较安慰剂组是减少了。二是死亡率，噻托溴铵组比安慰剂组明显减少。三是从肺功能来看，用了药物之后，肺功能比没有用药的是明显改善的，也是87-127毫升。
综合前面我们说的问题，得出来一些结论：
第一，就是慢阻肺的轻度患病的比例比较大，可能治疗获益也比较高。
第二，慢阻肺早期已经出现肺部病变和急性加重了，这一块需要去治疗。
第三，就是早期的病人使用噻托溴铵的治疗，他可能能够获得更好的临床效应，包括肺功能改善，可能会延缓病人的发作率。但是所谓的这些研究都是事后分析，都没有进行前瞻性的设计。
下面我就讲一讲《新英格兰医学杂志》的设计和最终的结果。这个研究是全国多中心的研究，包括随机、双盲、安慰剂对照、平行分组等等，最大的特点就是包括一二级病人，一级病人占了40%多。二级也是比较好的，早期的比较轻的。
时间方面，计划是从2009年，真正第一批入主是2011年，所以筹划应该是8年。那么在2年的治疗时间里面，病人是随机分为两组，一组是接受噻托溴铵的，一是安慰剂的吸入。
治疗期间，第一个月就检查肺功能，后来每六个月进行检查肺功能，然后每三个月进行随访，包括了生活质量、呼吸困难指数、CCQ问卷、不良反应以及药物使用情况、急性加重等等情况。观察24个月之后，我们还观察了一个月，看看他停药之后药物的反应怎么样，包括后续的反应怎么样。最后在钟南山和冉丕鑫教授的提议，在他们的筹划下，在后面又继续一到两年。
那么入选的病人，第一个就是COPD病人。FEV1/FVC小于70%，还有就是他的预知值大于等于25%。还有就是这个病人不一定有症状，但是应该有呼吸困难，或者有吸烟、空气污染等等情况，他有一定的排除标准，如果入主的时候，如果有呼吸道困难加重等等，那么我们等他恢复到一定程度再入主。
另外，还有长期频繁使用口服激素的病人，我们基本上目前纳入，因为早期病人比较少。
另外，还有一些哮喘以及过敏性的鼻炎等等，也是排除在外的。
那么这个研究的终点，研究期间其实是第一个月，最主要是看1-4个月，他的肺功能，假如说我今天检查肺功能的情况，那么就不吃药来进行检查，就看肺功能两组之间，就是看安慰剂组和药物组之间的绝对值有没有差别。
第二个，我们看扩散后的肺功能FEV1两组之间有没有差别。还有一个就是看从第30天，就是吃了药的肺功能已经上升到一定程度了，这个时候才能看得到你年下降率是多少。还有就是看看他的生活质量，呼吸困难指数，然后急性加重的频率和严重程度，以及药物使用情况的差别。
这个就是患者流程图，入组了841个病人，安慰剂（组）是422个，噻托溴铵（组）是419个，在这两个研究过程中，安慰剂组有140（人）脱落，噻托溴铵有116名脱落，最后完成了282和303名，他们之间的基线数据没有统计学差异，因为我们纳入全分析集的，就是把有基线数据的，然后服药只要有一次肺功能的检查结果，我们都纳入进来分析了，最后是383例在安慰剂组，388例是在噻托溴铵组。
那么我们就对入主的这些病人进行了比较，无论是在性别、年龄、体重指数、吸烟状况、生活质量评分，都是没有统计学差异的。
他们基线的肺功能我们也看了，当然我们FEV1基本是1.8升左右，那么预计值百分比基本上是72%，就是说我们把大于50%是二级，基本上是72%，将近二级到一级这个情况，这个都是属于比较年轻的，症状是比较轻的。
这个就是我们观察的主要目标，主要就是研究我们的观察指标，我们看到纵坐标代表的就是FEV1的实测值，横坐标就是观察的时间，发现基线实际上是没有统计学差异的，在经过第一个月之后，他们用过药之后，噻托溴铵组肺功能比安慰剂组明显有改善，它们的差别是达到127到169毫升，整个时间的比较是有统计学差异的。
那么这个病人在用了支扩药之后再去检测肺功能，一般使用短效支气管舒张药400微克之后再来测量肺功能，毫无例外，这两着者之间也是有统计学差异的，他们也是达到了71-133毫升的，也是有统计学差异。也就是说噻托溴铵能够显著持续的改善FEV1的情况。
那么在FVC方面，也有相似的结果，就是说用了药之后，噻托溴铵组还是比安慰剂组有显著的改善，是有统计学差异的。
那么这个是看两组之间FEV1年下降率的差别，我们看到纵坐标是年下降率，每年下降多少毫升，这个是支气管扩张前的一个肺功能，我们可以看到噻托溴铵组每年是下降38毫升，安慰剂组每年下降53毫升，这个差别比较将近15毫升，比以前噻托溴铵重度病人来比较，他们只是6毫升左右，这个差距就明显了。当然他的p值是0.06。那么在支气管扩张后的肺功能的差异就更明显了，我们看到噻托溴铵下降是29毫升，在安慰剂组下降是51毫升，两组的差异已经达到22毫升了，已经有统计学差异了。但是在FVC方面两组就没有明显的差异。
另外，我们也观察到了噻托溴铵组能够显著降低急性加重的风险，纵坐标是急性加重患者的比例，我们发现噻托溴铵组治疗期间急性加重比例比安慰剂组明显要低，它的风险就明显小。大概就是说噻托溴铵组急性加重的比例只比安慰剂组打了0.6倍而已，明显减少了。
另外，就是噻托溴铵显著延长距离首次急性加重的时间，我们可以看到噻托溴铵组，我从开始入主之后，到观察第一次有发作了，这个时间有多长，大概有522天。那么安慰剂组在236天就开始提前发作了。这是总体中位数的比较，表示噻托溴铵比较显著。
另外，我们总体来看，噻托溴铵组也能够显著的降低COPD急性加重的发生率和住院率，大家可以看到发生率频次，噻托溴铵组大概一年发作0.27次，安慰剂组大概是0.5次，两组有统计学差异。那么住院率情况，噻托溴铵组也比安慰剂组明显的有减少，都是有统计学差异的。
另外一个，我们也观察他们的生活质量，就是COPD评估测试的评分，可以看到这个评分，COPD临床评估评分，可以看到，按噻托溴铵组基线评分400分高一点，但是也是没有统计学差异，后来对照了以后，发现在第一个月、第三个月、第十二个月没有差异，在别的情况下也不会有很大的差异。
在CCQ评分方面也是一样的，他们除了在12个月时候没有差异，别的地方干预之后都是有统计学差异的。
前面钟院士也提到了，很多病人都是没有症状的，或者症状比较少的，我们也看了评分，我们用10分作为标准看了以下，发现73%左右的病人都是小于10的，都没有什么症状的，把这部分病人拿过来分析，结果是类似的，我们发现支气管扩张以后的FEV1的两者的差值也还是有统计学差异的，虽然人数少一点，但是还是有统计学差异，还是达到了19毫升，别的也没有统计学差异。
总体我们介绍了，效果也看了，事后分析也看了，我们看看总体的不良事件，除了口腔不适，两者之间是有统计学差异的，因为吸入的药粉可能不一样，有的是抗氧性的药物，有的有口干，有得有咽喉炎、口腔炎、口腔溃疡都是比较新的，但是用了之后后面就好一些，总体还是有差异的。但是在心脏疾病、尿道疾病，包括炎症的不良事件，包括死亡事件都没有显著的统计学差异。
所以，我们感觉到Tie-COPD研究的意义，感觉它的还是有很有意义的。
第一个，首个大规模慢阻肺，针对一、二级，早期的，或者没有症状的病人的研究，这在全球还是第一次。
第二个，研究显示GOLD 1-2级慢阻肺患者中，噻托溴铵能持续改善肺功能、提高生活质量、减少急性加重，且延缓扩张支气管后FEV1下降速率，而且药物副作用也比较少。
第三，提示我们早期药物干预可能能给早期的COPD患者带来临床获益，后续也可以继续探索早期干预能否有效，对于减少患者的负担能否提供更多的证据。
